5 1 1 1 1 1 Rating 5.00 (1 Vote)
Циклодинон при первичной дисменорее (болях при менструации)

Первичная дисменорея (ПД) - менструальные болезненные спазмы при отсутствии патологии малого таза, которые тесно связаны с другими менструальными состояниями, объединяются термином «предменструальный синдром» (ПМС).

ПД является частой гинекологической жалобой, особенно у молодых женщин, у которых ее распространенность составляет 40-50%. Интенсивность боли, ассоциированной со спазмами матки, может варьировать от умеренной до тяжелой. Спазмы часто сопровождаются болью в спине, тошнотой, рвотой и диареей. В некоторых случаях ПД мешает женщинам учиться, работать или заниматься обычными повседневными делами.

Боль имеет наибольшую интенсивность в дни, непосредственно предшествующие менструации, и, вероятно, возникает вследствие по крайней мере трех зависимых от времени биологических процессов. Во-первых, спазматические сокращения матки у женщин с ПД являются более интенсивными, имеют большую частоту и продолжительность по сравнению с женщинами без ПД и часто описываются как схваткообразные. Во-вторых, эти сокращения матки могут вызвать вазоконстрикцию в эндометрии и таким образом ограничивать кровоснабжение, что приводит к гибели клеток, ишемии и продукции активных форм кислорода (АФК). В-третьих, даже при отсутствии инфекции непосредственно перед менструацией происходит иммуноподобный инфлюкс воспалительных клеток (тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов), которые облегчают распад эндометрия ткани путем высвобождения протеаз, провоспалительных простагландинов (PG), лейкотриенов, цитокинов и хемокинов. Эти три процесса, вероятно, имеют одновременное воздействие, усиливая боль во время менструальных спазмов, однако точные молекулярные механизмы описанного явления до сих пор не установлены.

Среди различных провоспалительных цитокинов PGF2α и PGE2 принадлежит ведущая роль в модуляции сокращений матки и вазоконстрикции у небеременных и беременных женщин соответственно. Внутриматочное применение PGF2 (но не PGE2) в секреторной фазе повышает сократимость матки, что свидетельствует о важном участии PG в патогенезе ПД и боли. Кроме того, происходят сложные взаимодействия между гормонами, медиаторами, базальной температурой тела, паттернами сна и ЦНС, которые также недостаточно изучены.

Одними из возможных молекулярных механизмов ПД является падение уровней эстрогенов и прогестерона, что инициирует провоспалительные и проконтрактильные каскады, и снижение уровней фермента супероксиддисмутазы (СОД), который в норме обезвреживает АФК и защищает клетки от индуцированного окислительным стрессом повреждения. Менструально-зависимое увеличение продукции АФК активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В (NFκB), что в свою очередь повышает продукцию PG (особенно PGF2α), хемокинов и провоспалительных цитокинов.

PGF2α-индуцированные сокращения матки и вазоконстрикция вызывают гипоксию и боль в миометрии. Вместе с экспрессией провоспалительных медиаторов, которые притягивают и активируют лейкоциты, это приводит к воспалению, деструкции ткани и возникновению характерного менструального кровотечения, после которого интенсивность боли обычно уменьшается.

Для лечения ПМС и ПД широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например ибупрофен и напроксен, которые подавляют продукцию PG путем ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Однако применение большинства безрецептурных НПВП ассоциируется с развитием гастроинтестинальных побочных эффектов (тошнота, язвы) и почечной дисфункции. Также 10-30% женщин с ПД не отвечают на ингибиторы ЦОГ, что свидетельствует о вовлечении других медиаторов в патогенез этого состояния. Такими медиаторами могут быть лейкотриены, уровни которых являются повышенными у женщин с ПД. Впрочем, на сегодня не зарегистрировано ни одного ингибитора 5-липоксигеназы (фермента, с помощью которого из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены), одобренного для терапии ПМС.

Для коррекции симптомов ПМС женщины все чаще предпочитают эффективным альтернативным средствам, прежде всего растительные медпрепараты, использование которых ассоциируется с низкой частотой побочных эффектов. Плоды дерева Vitex agnus-castus, также известного как прутняк обычный или авраамово дерево, традиционно применяют для лечения менструальных симптомов легкой степени тяжести - боли, отеков и изменений настроения. Стандартизированный экстракт плодов Vitex agnus-castus (сухой экстракт VAC) признан и продается в Европе как растительный медпрепарат, эффективный в облегчении симптомов ПМС с менее выраженными побочными эффектами по сравнению с НПВП. Эффективность и безопасность сухого экстракта VAC в лечении симптомов ПМС, таких как нерегулярные менструации и боль в груди (мастодиния), приведены во многих контролируемых клинических исследованиях.

Механизм действия экстракта VAC в лечении менструальных симптомов до конца не выяснен, вероятно, вследствие большого количества потенциально активных составляющих экстракта, в том числе иридоидов, флавоноидов и дитерпенов. Например, получено достаточно доказательств того, что экстракт VAC действует на дофаминовые D2-рецепторы гипоталамо-гипофизарной оси, подавляя системное высвобождение пролактина гипофизом, что уменьшает симптомы ПМС. Однако способность экстракта VAC делать локальное противовоспалительное действие при ПД до сих пор не отмечалось.

Спазмолитическое и обезболивающее действие BNO 1095 (стандартизированный экстракт VAC, медпрепарат Циклодинон, Bionorica AG).

На человеческих и животных моделях сокращения матки могут опосредоваться окситоцином, вазопрессином или PGF2α, хотя физиологическая значимость каждого лиганда в значительной степени зависит от состояния имплантации (т.е. от того, является ли женщина беременной) и временного периода беременности или менструального / эстрального цикла. В модуляции и индукции менструации также участвуют другие молекулы, прежде всего прогестерон, эстрогены и PGE2. Единой модели, которая объясняла бы патогенез ПД до сих пор не разработано, однако клиническое применение НПВП и оральных контрацептивов для лечения менструальных болей и ПМС свидетельствует о вовлечении этих молекул в возникновение указанных симптомов.

В одном исследовании BNO 1095 уменьшал количество окситоцин-индуцированных сокращений матки и интенсивность боли. Дополнительные доказательства спазмолитического действия экстракта получены в экcпериментах с применением маточной ткани животных и человека, в которых BNO 1095 дозозависимо устранял сокращения, индуцированные окситоцином, вазопрессином и PGF2α. Эти данные согласуются с результатами исследования, согласно которому изоориентин (флавоноид, содержащийся в экстракте BNO 1095) дозозависимо ингибировал сокращения матки крыс и морских свинок in vitro. Противосудорожный эффект BNO 1095 может объяснять способность этого экстракта уменьшать боль, связанную с менструальными спазмами.

Эти результаты также дополняют данные многочисленных исследований, проведенных in vitro, которые продемонстрировали нейроэндокринный механизм действия экстракта BNO 1095, а именно его связывание с дофаминовыми D2- рецепторами, что ингибирует высвобождение пролактина гипофизом и подавляет системный гормональный каскад, ответственный за развитие широкого спектра симптомов у женщин с ПМС. Таким образом, BNO 1095 проявляет не только системное, но и локальное воздействие в матке, контролируя биологические процессы, которые происходят во время менструации.

На сегодня трудно определить, какие молекулы и процессы связаны с ПД, а какие - с нормальным менструальным циклом, поскольку дисменорея, вероятно, является «преувеличением» здоровых процессов организма. Однако появляется все больше доказательств того, что провоспалительные молекулы и воспалительные клетки играют важную роль в деструкции эндометрия, помогая отторжению функционального слоя эндометрия при отсутствии беременности. Этот процесс не является болезненным состоянием, однако воспаление и рекрутинг лейкоцитов в поздний секреторной фазе, к сожалению, могут усиливать ощущение боли и / или сокращение матки у женщин с ПД.

С учетом новых доказательств участия воспалительных медиаторов, которые влияют на иммунный ответ, облегчая отторжение эндометрия во время менструации, способность BNO 1095 мощно подавлять высвобождение этих медиаторов может объяснять положительные эффекты экстракта в лечении ПД. На сегодня доказано, что лейкотриены усиливают ощущение боли в матке и могут вызвать ее сокращение. Ингибирование сокращений матки путем снижения уровня цистеинилових лейкотриенов является одним из возможных молекулярных механизмов действия BNO 1095.

Данные in vivo, полученные на экспериментальной модели ПД, а также исследования in vitro с использованием изолированных тканей матки крыс и человека свидетельствуют о значительных спазмолитических свойствах BNO 1095, которые реализуются путем локальных эффектов и дополняют существующую способность экстракта в нейроэндокринном ингибировании высвобождения пролактина. Кроме того, BNO 1095 имеет мощную противовоспалительную активность in vitro, а именно подавляет биосинтез лейкотриенов (но не простагландинов), высвобождение цитокинов и продукцию АФК изолированными лейкоцитами человека. Способность BNO 1095 ингибировать высвобождение этих провоспалительных молекул с мигрирующих и воспалительных клеток дополняет спазмолитическое действие экстракта и поддерживает его положительные эффекты, которые наблюдались во время лечения менструальных расстройств.

medlibera.ru