5 1 1 1 1 1 Rating 5.00 (1 Vote)
Болезнь Канаван - симптомы, диагностика, лечение

Болезнь Канаван является классической формой генетически детерминированной лейкодистрофией - миелинопатией с преобладанием в патогенезе вакуолизации миелина. Болезнь Канаван известна также под такими названиями, как лейкодистрофия Канаван - ван-Богарта - Бертранда, спонгиозная дегенерация ЦНС, инфантильная спонгиозная дегенерация, дефицит аспартоацилазы и N-ацетиласпартатовая ацидурия.

Впервые это заболевание описали Globus и Strauss в 1928 году, а позже, в 1931 г., известная американская паталогоанатом Миртель Канаван (1879-1953) описала летальный случай заболевания ребенка с прогрессирующей макроцефалией, у которого на аутопсии была обнаружена спонгиозная дегенерация белого вещества головного мозга (ГМ).

Только в 1988 году был установлен этиологический фактор болезни Канаван, когда ученые обнаружили повышенный уровень N-ацетиласпартата в моче больных детей, а в 1993 г. был обнаружен ген-регулятор фермента аспартоацилазы (ASPA), мутации которого вызывают это заболевание.

Формы и симптомы болезни Канаван

В настоящее время выделяют две клинические формы болезни Канаван - неонатальная и ювенильная.

В большинстве случаев наблюдается именно неонатальная, или инфантильная форма болезни Канаван. Дети рождаются клинически здоровыми, после чего продолжается период благополучия, однако в возрасте 3-5 мес начинает развиваться макроцефалия и задержка психомоторного развития.

Задержка развития прогрессирует с возрастом. У новорожденных нарушается функция сосания, фиксация взгляда и контроль за удержанием головы. В дальнейшем у детей с болезнью Канаван замедляется моторное развитие - отсутствуют навыки сидения, вставания и ходьбы, также добавляется задержка доречевого развития в виде отсутствия лепета. Отмечаются нарушения социального взаимодействия в виде отсутствия фиксации взгляда и улыбки, однако некоторые дети могут взаимодействовать с окружающими, улыбаться и следить за предметами. Мышечный тонус в начале заболевания снижен, однако со временем меняется на спастический. У больных детей развивается атрофия зрительного нерва, что приводит к отсутствию реакции слежения и фиксации взгляда. Отоларингологические поражения также характерны.

С возрастом симптомы заболевания прогрессируют, в терминальных стадиях детки обычно не могут двигаться и глотать, развиваются эпилептические припадки. Прогноз при болезни Канаван неблагоприятный, большинство детей не доживает до второго десятилетия.

На аутопсии обычно отмечается субкортикальная спонгиозная дегенерация белого вещества. При электронной микроскопии выявляются набухшие астроциты, содержащие вакуоли и поврежденные митохондрии. В зависимости от типа генетической мутации гена ASPА могут быть различные клинические проявления болезни Канаван. Дети с гомозиготной мутацией Tyr231Ter (с отсутствием ферментной активности) клинически отличаются от лиц с гомозиготной мутацией Glu285Ala (остаточная ферментная активность) отсутствием резкого прогрессирования заболевания.

Дети с ювенильной формой болезни Канаван, как правило, рождаются без признаков заболевания, растут и развиваются с минимальной задержкой психомоторных навыков. При обследовании таких детей часто оказывается повышенный уровень N-ацетил-аспартата в моче. На МРТ ГМ при этой форме заболевания могут быть выявлены изменения в виде повышенного сигнала в базальных ганглиях. Для ювенильной формы болезни Канаван характерные единичные мутации (Tyr288Cys, Arg71His или Pro257Arg) с остаточной активностью фермента аспартоацилазы, что приводит к «мягкому» течению заболевания. В таких случаях может быть обнаружен повышенный уровень ацетиласпартата в моче и отсутствие изменений на МРТ ГМ.

Мутации возникают в гене ASPA, участвующем в метаболизме N-ацетиласпартата. Эта мутация имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Клинические проявления болезни Канаван возникают при наследовании аномального гена от каждого из родителей по менделевскому типу. Если человек получает один нормальный ген и один мутантный, он будет носителем этой болезни, но, как правило, клинические проявления отсутствуют.

Ген болезни Канаван был картирован на 17 хромосоме (17pter-P13). Этот ген ASPА кодирует аспартоацилазу - фермент, который метаболизируется N-ацетиласпарагиновой кислотой. N-ацетиласпарагиновая кислота является соединением, которое играет важную роль в функционировании белого вещества ГМ. В результате поражения аспартоацилазы происходит накопление N-ацетиласпарагиновой кислоты в ткани ГМ. Признаком болезни Канаван является аномально высокий уровень N-ацетиласпарагиновой кислоты, что может быть обнаружено при проведении МР-спектроскопии.

Согласно одной из теорий патогенеза важная роль отводится N-ацетиласпарагиновой кислоте как компоненту регуляции водного метаболизма в белом веществе ГМ. При нарушении функции аспартоацилазы возникает хронический отек с образованием кистоподобных полостей (спонгиозная вакуолизация) в белом веществе ГМ, а также образование аномальных митохондрий в астроцитах.

Болезнь Канаван не имеет половой избирательности, частота поражения лиц мужского и женского пола одинакова. Обнаружена высокая частота носительства мутантного гена в популяции евреев-ашкенази (около 1 на 40-58 человек). Риск рождения больного ребенка среди евреев-ашкенази составляет 1 на 6400-13456 случаев. Общая распространенность и заболеваемость сегодня не известна.

Диагностика болезни Канаван

Диагноз у лиц с неонатальной формой болезни Канаван опирается на показатели высокой концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты (NAA) в моче. При ювенильной форме болезни Канаван показатель N-ацетиласпарагиновой кислоты мочи может быть слегка повышен. Поэтому анализ мочи является относительно дешевым и информативным методом для скрининговой диагностики этого заболевания. Остаточно для подтверждения диагноза необходима молекулярно-генетическая диагностика мутации гена ASPA, кодирующего фермент аспартоацилазу. Также проводится определение активности аспартоацилазы в культуре фибробластов, причем снижение ее активности подтверждает диагноз даже при отсутствии мутации гена ASPA. Электроэнцефалограмма может быть полезной в выявлении эпилептоформной активности, при этом фоновая активность обычно является диффузно замедленной.

Пренатальная генетическая диагностика может быть осуществлена ​​путем измерения концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты в амниотической жидкости. Однако окончательный диагноз выставляется после проведения молекулярно-генетического изучения. МРТ позволяет выявить диффузную дегенерацию белого вещества преимущественно в субкортикальных отделах. В то же время центральные участки белого вещества, такие как перивентрикулярная зона и внутренняя капсула, часто остаются интактными в начале заболевания. В дальнейшем в патологический процесс вовлекаются бледный шар и таламус, однако хвостатое ядро ​​и кора не поражаются.

Лечение болезни Канаван

На сегодня эффективного патогенетического и этиологического лечения нет, используется только симптоматическая терапия. Однако проводятся клинические испытания новых методов лечения, описаны методики вмешательства в генетическую поломку гена ASPА для устранения дефектного гена.

Другое направление - это метаболическая терапия с использованием цитрата лития, который обладает способностью уменьшать уровень N-ацетиласпарагиновой кислоты в ГМ. Также выявлена ​​способность глицерил триацетата уменьшать уровень N-ацетиласпарагиновой кислоты в мозге больных мышей и улучшать моторные функции. Сегодня терапия глицерил триацетатом (в дозе до 4,5 г / кг) используется при лечении детей, в том числе новорожденных, с болезнью Канаван. Среди других метаболических средств, эффективность которых сейчас исследуется, - тригептатоин, который способен снижать оксидантный стресс, увеличивать количество миелина в ГМ.

Однако в основном применяется симптоматическая терапия в виде антиконвульсантов при эпилептических припадках или мочегонных средств при повышении внутричерепного давления.

medlibera.ru