5 1 1 1 1 1 Rating 5.00 (1 Vote)
Метахроматическая лейкодистрофия - причина, симптомы, диагностика

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) является типичным заболеванием с поражением миелина в виде демиелинизации. МЛД - собирательное название гетерогенной группы фатальных патологий, характеризующихся скоплением сульфатидов в центральной и периферической нервной системе, что приводит к диффузной демиелинизации.

Скопление метахроматическо-реагирующей липидной субстанции происходит в глиальных клетках, макрофагах, нейронах бледного слоя, зубчатого ядра мозжечка, ядрах черепных нервов, а также клетках внутренних органов (почек, желчного пузыря (ЖП), поджелудочной железы (ПЖ), надпочечников, печени).

Метахроматическая лейкодистрофия вызывается дефицитом фермента арилсульфатазы А и относится к группе сфигнолипидозов - лизосомных болезней накопления, которые характеризуются скоплением в тканях органов-мишеней сфигнолипидов. Другие известные названия заболевания: сульфатидный липидоз, синдром Гринфилда, болезнь Шольца, болезнь Геннеберга, синдром Шольца - Бильшовского - Геннеберга. Одно из своих названий - болезнь Шольца - МЛД получила в честь немецкого невропатолога и психиатра Вилибальд Оскара Шольца, который в 1925 описал семейный случай ювенильной формы этого заболевания. В 1928 г. немецкие неврологи Макс Бильшовский (1869-1940) и Ричард Геннеберг (1868-1962) описали то же заболевание и впервые предложили термин «лейкодистрофия» для нейродегенеративных заболеваний белого вещества. Также в 1928 эти исследователи предложили первую классификацию лейкодистрофий, основанную на клинических, патоморфологических и гистохимических критериях. Поэтому по гистохимическим критериям все лейкодистрофии были разделены на ортохроматические и метахроматические. Термин «ортохроматические» применяется для описания образцов ткани, которые окрашиваются в тот же цвет, что и используемый для этого краситель, «метахроматические» означает окраску гистологических структур в цвет, несвойственный этому красителю. В честь этих ученых ювенильная метахроматическая лейкодистрофия получила одно из своих названий - «болезнь Шольца - Бильшовского - Геннеберга». Макс Бильшовский также является соавтором описания поздней инфантильной формы нейронального цероидного липофусциноза, известного как болезнь Бильшовского - Янского.

В то же время эпоним «болезнь Шольца» почти не используется, что, по мнению некоторых специалистов, связано с некоторыми фактами биографии этого медика. Вилибальд Шольц (1889-1971) получил степень доктора 1914 года в Йене, позже возглавил клинику нервных и психических болезней в г. Лейпциг. С 1935 по 1961 гг. он возглавлял Научно-исследовательский институт психиатрии в г. Мюнхен. Во время Второй мировой войны В. Шольц опубликовал не менее 11 работ на основе исследования мозга 194 человек - жертв нацистских программ эвтаназии «Т-4», которая осуществлялась в вышеупомянутом мюнхенском Научно-исследовательском институте психиатрии. Проект умерщвления «Т-4» («Акция Тиргартенштрассе 4») - наименование евгенической нацистской программы по стерилизации, а затем и физуничтожения душевнобольных, умственно отсталых и генетически несовершенных лиц. В институте г. Мюнхен его коллегой был известный врач Юлиус Галлеворден, который, используя медпрепараты головного мозга жертв программы «Т-4», изучал причины атрофии мозжечка, рассеянного склероза и хореи Гентингтона. Известно, что Галлеворден лично присутствовал при уничтожении некоторых жертв и самостоятельно изымал мозг после «эвтаназии». Зато Шольц интересовался преимущественно поисками этиологии болезней, психозов и сенильной деменции. В 1956 Шольц стал главным редактором и автором неврологического раздела фундаметального «Руководства по патологической анатомии и гистологии», куда вошли описания некоторых его наблюдений, сделанные во времена нацизма.

В 1964 американский невролог Джеймс Остин с соавторами установил наличие при МЛД дефекта лизосомального фермента арилсульфатазы А, который приводит к накоплению кислых липидов в тканях пациентов и приводит эффект метахромазии.

Общераспространенность метахроматической лейкодистрофии составляет 1:40 000 - 1: 100 000 человек. Значительно выше заболеваемость в некоторых изолированных популяциях, в частности у евреев Хаббана, популяции евреев, иммигрировавших из Йемена в Израиль, распространенность же составляет около 1,3%. Распространенность поздней инфантильной формы оценивается в 1: 400000 - 1: 170000 новорожденных.

Причиной МЛД является дефицит фермента арилсульфатазы А, который отвечает за гидролиз сульфатидов, от цереброзидов-3-сульфат или 3-О-сульфогалактозилцерамида до галактоцереброзида и сульфата. Всего известно 3 типа арилсульфатазы - А, В (лизосомальные) и С (микросомальные). Патологическое накопление сульфатидов в нервной системе (миелине, нейронах и глии) приводит к поражению белого вещества центральной и периферической нервной систем, что вызывает прогрессирующую деменцию, неврологические отклонения и слепоту. Метахроматические гранулы, которые накапливаются в ЦНС, являются высокотоксичными, приводят к дегенерации миелина и потери аксонов.

Диффузная демиелинизация происходит преимущественно в полушариях большого мозга, при этом серое вещество не поражается. Также происходит сегментарная демиелинизация периферических нервов и накопление метахроматических гранул в шванновских клетках, что вызывает сенсомоторную полиневропатию, нарушение походки и атаксию. При метахроматической лейкодистрофии формируется диффузная симметричная демиелинизация полушарий большого мозга и мозжечка при аномалии олигодендроглии, что приводит к аксональному разрушению, дегенерации пирамидных путей с изоморфным глиозом и демиелинизирующей полинейропатией. Сохраненными остаются только субкортикальные U-волокна. Также метахроматические гранулы, содержащие сульфатиды, накапливаются в других тканях организма, в частности желчевыводящих протоках печени, ЖП, печени, ПЖ, яичниках, лимфатических узлах, глазах, зубной пульпе и дистальных канальцах почек. Повышенный уровень этих соединений также обнаруживается в моче.

Дефектный ген при метахроматической лейкодистрофии расположен на длинном плече 22-й хромосомы (22q13.31-qter) или при нехватке белка-активатора сфигнолипидов - на коротком плече 10-й хромосомы (10q21- q22); тип унаследования - аутосомно-рецессивный.

Клинически картина метахроматической лейкодистрофии может быть существенно вариабельной у разных детей, что связано со значительным полиморфизмом гена ARSA. Всего в группу метахроматических лейкодистрофий входят 5 аллельных форм.

  1. Поздняя инфантильная (синдром Гринфилда) - наиболее распространенная и тяжелая форма, которая отмечается в 50-60% случаев и дебютирует в 1-2 года (чаще в возрасте 12-18 мес), реже - в 2-4 года. После периода нормального развития начинается регресс моторных навыков и речи. Ребенок становится раздражительным, плохо ест, нарушается походка, появляется и нарастает гипотония мышц, отмечаются частые падения, нечеткость речи, потеря рефлексов (на ранних стадиях), косоглазие, нистагм, мозжечковые нарушения, атрофия зрительных нервов. Первые проявления заболевания могут появляться после перенесенной инфекции или применения наркоза, после чего исчезают на несколько недель и затем снова возвращаются. В большинстве случаев характерно быстрое прогрессирование заболевания с присоединением таких неврологических осложнений, как спастичность (в соединении с признаками разрушения периферических нервов), потеря способности ходить и стоять, эпилептические припадки (миоклонические, парциальные или генерализованные), корковая слепота, падение интеллекта и слуха, псевдобульбарный синдром на фоне децеребрационной ригидности. Затем наступает смерть (обычно через 2-4 года после дебюта).
  2. Ювенильная форма (болезнь Шольца) возникает в 20-30% случаев. Дебютирует в возрасте 4-16 лет, стартуя с нарушений походки, эмоциональных и поведенческих аномалий. Проявления полинейропатии менее явны, однако отмечается проявление прогрессирующей глухоты и слепоты, афазии, впоследствии формируются и нарастают признаки слабоумия, недержания мочи и кала, спастичность мышц, атаксия, непроизвольные движения; порой формируются судорожные припадки; средний срок жизни составляет 7 лет, большинство пациентов умирают в течение первых 10 лет жизни, однако известны случаи, когда продолжительность жизни таких детей составляла 20 лет и больше.
  3. Форма взрослых (синдром ван Богарта - Ниссена - Пфайффера) встречается редко. Дебютирует в возрасте 16-60 лет. Характеризуется медленно прогрессирующей деменцией, психозами, атрофией зрительных нервов, атаксией, пирамидно-экстрапирамидной симптоматикой, полинейропатией. В литературе имеются сообщения о случаях, которые проявляются исключительно полинейропатией.
  4. Частичная недостаточность цереброзидсульфатазы.
  5. Псевдонедостаточность арилсульфатазы А - синдром, характеризующийся выраженным падением активности арилсульфатазы А при отсутствии клинических проявлений.

Метахроматическая лейкодистрофия может быть заподозренной у детей с прогрессирующими неврологическими нарушениями и с признаками дегенерации белого вещества по данным МРТ. В типичных случаях на МРТ оказываются диффузные симметричные гиперинтенсивные очаги преимущественно в теменно-затылочных участках белого вещества, которые впоследствии распространяются в направлении лобных участков, комиссуральных волокон мозолистого тела и перивентрикулярного белого вещества. Мерой прогрессирования заболевания являются аномалии на МРТ, которые становятся все более выраженными при рострально- каудальной прогрессии; развивается атрофия мозга. Поражение передних отделов мозга преимущественно характерно для пациентов с поздним началом заболевания. Гипоинтенсивные радиальные полоски сигнала между гиперинтенсивными участками белого вещества формируют МР-симптом «тигровой кожи» на Т2-взвешенных аксиальных срезах. Сохраненные периваскулярные участки белого вещества перивентрикулярных зон и полуовального центра формируют гипоинтенсивные пятна, напоминающие шкуру леопарда.

Важным для установления диагноза является обнаружение снижения активности ARSA менее чем на 10% от нормы в лейкоцитах крови или культуре фибробластов кожи. Однако при использовании только оценки активности ARSA возможные ошибки в диагностике, так как бывают пациенты с псевдодефицитом этого фермента. При таких состояниях активность ARSA снижена на уровне 5-20% от нормы, однако клинические проявления метахроматической лейкодистрофии отсутствуют. Также уровень активности ARSA не может быть использован как предиктор тяжести МЛД, так как не всегда дефицит фермента выражен и сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями.

Окончательно диагноз метахроматической лейкодистрофии подтверждается с помощью молекулярно-генетического тестирования, которое обнаруживает мутацию гена, кодирующего ARSA. Также возможна верификация диагноза путем выявления экскреции сульфатидов с мочой методами шаровой хроматографии или масс-спектроскопии, возможно и обнаружение метахроматических липидных гранул в биоптатах нервной ткани, что является патогномоничным для метахроматической лейкодистрофии.

Сегодня метахроматическая лейкодистрофия считается неизлечимым заболеванием с фатальным течением. Существует несколько подходов к терапии, преимущественно еще на стадии разработки, в частности трансплантация костного мозга, введение рекомбинантного фермента ARSA (препарат для заместительной терапии «Метазим») или мезенхимальных стволовых клеток, применение варфарина, а также генная терапия.

medlibera.ru