5 1 1 1 1 1
Анти-NMDA-рецепторный энцефалит - эпидемиология, симптомы, диагностика

Анти-N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторный энцефалит впервые описан в 2005 году у четырех женщин с тератомами яичников, у которых обнаружили также психические отклонения, ухудшение памяти, изменения сознания и центральную гиповентиляцию.

Через 2 года обнаружили высокие концентрации ассоциированного антигена в нейронах гиппокампа, которые идентифицировали как NMDA-рецепторы. Это расстройство является вариантом лимбического энцефалита, который обычно наблюдается у молодых женщин с паранеопластическими тератомами, вместе с тем в литературе имеются упоминания и о поражении мужчин в возрасте от 1 до 90 лет без отягощенного онкологического анамнеза. Инициальными проявлениями заболевания являются преимущественно психиатрические - возбуждение, паранойя, галлюцинации и агрессия, впоследствии развиваются дискинезии, судорожные припадки, вегетативная нестабильность, нарушение сознания, кататония и центральная гиповентизация, что требует респираторной поддержки в условиях отделения интенсивной терапии. Несмотря на риск летального исхода, по крайней мере в 80% имеется выраженное улучшение неврологических проявлений после удаления опухоли и иммунотерапии.

С момента открытия об анти-NMDA-рецепторном энцефалите опубликовано более 300 статей, большинство которых сосредоточены на нейропсихиатрических проявлениях этого расстройства, паранеопластических аспектах, иммунотерапии и долгосрочном прогнозе.

 

Эпидемиология анти-NMDA-рецепторного энцефалита

Энцефалит остается относительно редким состоянием, частой его идентифицированной причиной являются вирусные инфекции. Примерно 37-50% случаев имеют неизвестную этиологию. После разработки диагностических методов констатации наличия антител к NMDA-рецепторам некоторые виды энцефалитов с неясными причинами были признаны аутоиммунным процессом. В современной медицинской литературе описано более 500 пациентов. Согласно выводам Калифорнийского проекта по энцефалитам (CEP), у лиц в возрасте около 30 лет анти-NMDA-рецепторный энцефалит является наиболее распространенным состоянием. В интервале 3,5 года в 32 случаях из 761 (4,2%) больных энцефалитом неизвестного происхождения обнаруживали этот вариант, за ним шли энтеровирусные, герпетический, ветрянковый энцефалит и энцефалит, вызванный вирусом Западного Нила. В исследовании энцефалита, выполненном в Англии, обнаружен практически тождественный процент (4,4%) людей с острым воспалением головного мозга и повышенным титром к NMDA-рецепторам. Когда рассматривались все случаи энцефалита у лиц в возрасте от 0 до 87 лет, то наиболее частыми из них были герпетический и острый рассеянный энцефаломиелит, за ними шел анти-NMDA-рецепторный энцефалит.

Средний возраст начала симптомов этого заболевания - 21 год, хотя в литературе описаны случаи начала первых проявлений от 8 месяцев до 85 лет. Антитела к упомянутым рецепторам идентифицированы и у мужчин, хотя, однако, 80% пациентов - женщины. У последних большинство сопутствующих опухолей обнаруживается в возрасте 12-45 лет. Выявление терато- или других новообразований менее вероятно у подростков перед половым созреванием. Мужской пол ассоциировался со случаями в молодом и старшем возрасте.

 

Симптомы анти-NMDA-рецепторного энцефалита

Заболевание обычно начинается с продромальных гриппоподобных симптомов - тошноты, рвоты, лихорадки, головной боли и общей слабости, после чего развиваются нейропсихиатрические признаки. В течение первого месяца болезни почти у 90% пациентов возникают, по крайней мере, 4 из 8 характерных признаков: поведенческие / когнитивные нарушения, расстройства памяти, расстройства речи, судорожные припадки, двигательные расстройства, потеря сознания, вегетативные симптомы, гиповентиляция. Эволюционно симптоматику можно классифицировать на раннюю и позднюю стадии.

Симптомы ранней стадии анти-NMDA-рецепторного энцефалита обычно начинаются в интервале до 2 недель от продромального периода. Типичными признаками являются когнитивные (дезориентация, амнезия), психиатрические (паранойя, галлюцинации, возбуждение, агрессия, депрессия, тревожность и саморазрушающее поведение) и судорожные припадки (обычно генерализованные или сложные парциальные). Начало только из изолированных психиатрических проявлений нетипично, однако примерно 77% случаев изначально являются консультированными психиатрами, которые часто ставят диагноз недавно возникшей шизофрении или биполярного расстройства. Эти медицинские специалисты имеют основание подозревать энцефалитический процесс у больного с внезапным развитием психиатрических симптомов, резистентных к нейролептикам. Такие острые поведенческие нарушения могут сначала сопровождаться колебанием уровня внимания и проблемами с памятью (например, делирием) в контексте незначительных неврологических симптомов (например, непроизвольных движений мимических мышц).

Клиническая картина анти-NMDA-рецепторного энцефалита несколько отличается у детей (в возрасте до 12 лет) по сравнению с подростками и взрослыми. Частыми (и одновременно инициальными) признаками заболевания являются поведенческие нарушения и судорожные припадки. Хотя последние могут проявляться и рецидивировать на любом этапе болезни, их интенсивность и частота уменьшаются со временем. В отличие от взрослых больных, у большого процента детей также имеются двигательные расстройства (орофациальная дискинезия, хореоатетоз). У подростков и взрослых анти-NMDA-рецепторный энцефалит сначала преимущественно начинается с быстро нарастающих поведенческих и психиатрических проблем - галлюцинаций, паранойи, возбуждения. Важно осуществление адекватной дифференциальной диагностики между комплексными парциальными судорогами и экстрапирамидными феноменами, поскольку они часто имеют довольно похожую клинику. Часто судорожные припадки относительно краткосрочные (до нескольких минут), тогда как двигательные расстройства существуют достаточно долго, а никогда - непрерывно. Кроме того, первые иногда развиваются во сне, что нетипично для других. ЭЭГ, включая ЭЭГ-мониторинг, может быть ценным инструментом в различении некоторых атипичных случаев, что влияет на терапевтическую стратегию.

Поздние симптомы анти-NMDA-рецепторного энцефалита характеризуются пониженной реактивностью и сознанием, нарушениями сна, гиповентиляцией, вегетативной дисфункцией и в некоторых случаях - кататонией. Расстройства памяти и гиповентиляция центрального генеза чаще выявляются у взрослых. Состояние больных может колебаться между ареактивностью, типичной для кататонии, и возбуждением.

Патологические движения, включающие дискинезии, хореаоатетоз, дистонии и непроизвольные сокращения глазных яблок, наблюдаются очень часто и могут перекрываться с некоторыми признаками кататонии. Принимая во внимание гипотезу о пониженной активности NMDA-рецепторов при шизофрении, а также тот факт, что следствием кататонии является дисрегуляция на уровне у-аминомасляной кислоты (ГАМК), неудивительно, что моторные компоненты шизофренической кататонии напоминают двигательные расстройства при анти-NMDA- рецепторном энцефалите. Его запоздалое лечение, сопровождающееся прогрессированием аутоиммунного процесса, только способствует ухудшению вышеупомянутых двигательных расстройств, которые в некоторых случаях доходят до стадии классической кататонии.

Другое проявление поздней стадии - вегетативная нестабильность - может приводить к гипер- или гипотензии, бради- или тахикардии, гипертермии, гиперсаливации и недержанию мочи. Вследствие наличия колебаний частоты пульса между брадикардией и тахикардией некоторым таким больным вживляют временный сердечный водитель ритма. Наличие вегетативной недостаточности в контексте кататонии дает основания полагать о злокачественной кататонии, что влияет на уровень и качество ухода за этими больными.

 

Диагностика и дифференциальная диагностика анти-NMDA-рецепторного энцефалита

При дифференциальной диагностике анти-NMDA-рецепторного энцефалита предполагают определенный тип болезни. Типичный больной с данным энцефалитом - молодая женщина с обремененным анамнезом, у которой остро начинается эмоциональный дистресс и когнитивные нарушения.

Список заболеваний, которые рассматривают, включать острый психоз, височную эпилепсию, токсические и метаболические нарушения (включая медикаментозные), очаговые поражения головного мозга и энцефалиты (как вирусные, так и аутоиммунные).

Энцефалит обозначают как измененное психическое состояние у госпитализированного пациента с сохраненным иммунитетом старше 6 месяцев, который имеет по крайней мере одно из ниженазванного: очаговые неврологические признаки, судороги, лихорадку, плеоцитоз в ликворе, изменения на МРТ и ЭЭГ.

Если присутствует вероятность энцефалита, выполняют несколько важных исследований. Быстрая инициация лечения важна для оптимизации прогноза. Таким больным обязательно выполняют люмбальную функцию по определению вирусной или аутоиммунной природы заболевания, ЭЭГ и МРТ (включая контрастную нейровизуализацию). Хотя такие маркеры воспаления сыворотки крови, как С-реактивный белок или СОЭ, являются неспецифическими показателями, они остаются вспомогательными в первичной дифференциации.

Если пациент имеет отягощенный медицинский анамнез, то сыворотку, ликвор и мокроту оценивают по вирусу простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), респираторным вирусам и микоплазмам. Особое внимание уделяют рецидивирующим или пролонгированным атипичным формам герпетического энцефалита, поскольку в последнее время появилось достаточно данных, которые свидетельствуют, что ВПГ может быть триггерным индуктором противосинаптических аутоиммунных реакций, которые у определенного процента пациентов собственно и приводят к анти-NMDA-рецепторному энцефалиту. В этом аспекте особенно тщательно изучали энцефалит, вызванный ВПГ, поскольку у некоторых пациентов детского возраста он сопровождался хореоатетозом. Такие пациенты оказались отрицательными по этому вирусу по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) с ликвором, но положительными по антителам к NMDA-рецепторам и не отреагировали на противовирусную терапию, только на иммуномодулирующую.

Оценку по арбовирусам рассматривают у больных, которых укусил москит или клещ в зонах теплого климата. Плеоцитоз, глюкоза, белок и олигоклональные полосы ликвора (имеющиеся в 25-60% случаев) обеспечивают дополнительные доказательства аутоиммунного процесса, что способствует сужению диапазона диагностического поиска.

На ранней (корковой) стадии этого заболевания в ликворе обнаруживают лимфоцитарный плеоцитоз и минимальные олигоклональные полосы, на поздней стадии плеоцитоз исчезает, а олигоклональные полосы становятся выраженными.

По сравнению с вирусными нейроинфекциями, при анти-NMDA-рецепторном энцефалите в спинномозговой жидкости может проявляться нормальный уровень глюкозы, умеренный плеоцитоз и достоверно малое содержание белка. Есть очень много общих симптомов, типичных для вирусного и анти-NMDA-рецепторного энцефалита, поэтому эти два состояния различить довольно трудно. Однако, например, сильная головная боль и лихорадка типичны для инфицирования вирусом ветрянки или Западного Нила, тогда как судорожные припадки, двигательные расстройства, нарушение речи, вегетативная дисфункция, галлюцинации и психотические симптомы - для аутоиммунного варианта заболевания. В последнем случае врачи особенно внимательны при наличии судом, не сопровождающихся лихорадкой. Другие причины аутоиммунных опосредованных поражений головного мозга - системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, синдром Шегрена, энцефалопатия Хашимото, системный ангиит.

МРТ недостаточно чувствительна для выявления анти-NMDA-рецепторного энцефалита, поскольку демонстрирует патологические изменения лишь у трети пациентов. При контрастировании обнаруживают незначительное усиление сигнала от коры больших полушарий и мозжечка, гиппокампа, лобно-базальных и островковых участков, а также ствола мозга. Описанные изменения мимолетные и напоминают демиелинизацию. Диффузно-тензорная нейровизуализация, вероятно, оказывает выраженный дефект непрерывности белого вещества, которого не видно на стандартной МРТ. Функциональная МРТ демонстрирует снижение связанности между гиппокампом и другими церебральными образованиями в состоянии покоя.

Засвидетельствовано, что ЭЭГ является анормальной примерно в 90% случаев заболевания и вообще демонстрирует неспецифическое генерализованное замедление активности головного мозга. Однако примерно у 30% больных обнаружен уникальный ЭЭГ-паттерн - крайний дельта-ритм с активностью 1-3 Гц, на которую наслаивалась активность 20-30 Гц, что напоминало бета-дельта-комплексы у недоношенных детей.

Окончательный диагноз устанавливается при обнаружении антител к NMDA-рецепторам в крови или ликворе. Биопсия мозга в целом демонстрирует нормальную ткань или неспецифические воспалительные изменения, ее следует избегать. У некоторых больных, которым выполняли эту процедуру, в биоптате обнаруживали неспецифическую диффузную паренхиматозную инфильтрацию Т-лимфоцитами и периваскулярные скопления В-лимфоцитов. Среди лиц, которым выполняли иммунологические обследования, в 15% антитела были обнаружены только в спинномозговой жидкости. Их титры выше у больных с опухолями. Энцефалит у лиц без идентифицированных опухолей может быть связан с микроскопическими зачаточном-клеточными тератомами, которые невозможно визуализировать методами современной диагностики. При обнаружении антител дальнейшая нейровизуализация обычно нацелена на выявление аномалий. С этой целью используют УЗИ или МРТ органов таза, а также, по возможности, - КТ или ПЭТ всего тела.

medlibera.ru